Het Sint-Jacobsgasthuis dateert uit 1438 en werd gesticht door de priester Hendrick van Hovelwick. Hij verwierf uit de erfenis van een vermogende weduwe een herenhuis aan de Papengas. In de aanwezige archiefstukken wordt het Jacobuspatronaat voor het gasthuis pas in 1450 en voor de kapel pas in 1452 vermeld.
Over de feitelijke behuizing van het Sint-Jacobsgasthuis is maar weinig met zekerheid bekend. Uit een z.g. schepenprotocol van 1468 zou kunnen worden afgeleid, dat het aanvankelijk was gesticht als armenhof.
Omdat de beschikbare capaciteit te klein was, besloot de raad van Nijmegen in 1531 de capaciteit uit te breiden. Hierbij werd ook besloten, …dat men hierbenevens gheene ellendighe… dait ut keeren noch sluyten en sal.
Interessant is dat ellendighe luyden op een voorkeursbehandeling konden rekenen. Het woord ellendighe betekent: van elders, van een ander land komend. Het betreft dus mensen, die van elders komen, onderweg zijn, dus pelgrimerende mensen, mogelijk op weg naar Santiago.
In 1592 werd Nijmegen bij de Zeven Verenigde Provincien ingelijfd en ging het stadsbestuur over in protestantse handen. Nog in hetzelfde jaar werd het Jacobsgasthuis geconfisqueerd en samengevoegd met het Sint-Nicolaasgasthuis tot de instelling: het Oud Burgeren Gasthuis.
Het Sint-Jacobsgasthuis kwam leeg te staan en werd gebruikt voor verschillende doeleinden: militair hospitaal, stedelijk pesthuis, glasblazerij en opslagplaats.
De bij het Sint-Jacobsgasthuis behorende kapel is het laatste wat rest (zie aldaar).